林口长庚儿童医院 侯家玮医师

什么是神经纤维瘤？

神经纤维瘤症(Neurofibromatosis,简称NF)主要分为两型，第一型(NF1)又名：Von Recklinghausen disease，如果身上有5个以上直径1.5公分左右的黄棕色(咖啡色)皮斑(cafe-au-lait spots)再加上典型的皮肤肿瘤就可做90%的正确诊断。其它的症状还包括骨骼异常及中枢神经系统的病变等。本病有千变万化的临床症状，而且临床的复杂性使得各项症状的出现显得缓慢而且以各种不同的方式表现出现，严重的病例会造成皮肤及四肢的变形，故有象人(elephant man)之称谓 。

NF1（第一型神经纤维瘤）临床症状的出现

大约有40%的NF1病人在出生时即有些症状，到2岁时有出现症状者已达60%。有些症状不完整者甚至常未被察觉而终其一生未有正确的诊断，尤其是那些黄棕色皮斑(咖啡牛奶斑)的数目不及标准及未有神经纤维瘤者更是如此。

单独存在咖啡牛奶斑

提到咖啡牛奶，大多数人都会联想到香醇可口的法式咖啡。事实上在我们身上皮肤诸多胎记当中，常常出现一种外表为椭圆形，界限清楚的浅棕色色素斑(好像咖啡加上牛奶后的颜色)，称之为「咖啡牛奶斑」。它不是痣，出生时即有，之后并不会自然消失，有时反而变大，数目变多。由于它多存在躯干、背部或臀部，不但别人，有时连自己都不知道。咖啡牛奶斑在某些家族容易出现，显示它是一种显性遗传，发生率在一般人口为二千分之一。单独存在的咖啡牛奶斑常常只是胎记的一种，不会有其它的症状，对健康也无不良影响，但是当数目更多而且逐渐变大时，就要小心是否有「神经纤维瘤症」的可能了。

神经纤维瘤主要的临床症状 

• 皮肤：约有90%可出现黄棕色皮肤斑(cafe-au-lait spots)，这种边缘平滑的着色皮斑通常在十岁之前出现，而且大都在出现肿瘤之前先出现这种黄棕色皮肤斑，颜色自黄色以至咖啡色不等，多出现在身上穿衣服的部位。如出现5、6个以上直径大于1.5公分的黄棕色皮肤斑时就要先考虑到「神经纤维瘤病」，约有三分之一的病例在腋下或会阴部，出现「雀斑」(axillary freckling)这是本病的「证病现表」(pathognomonic sign)。
• 中枢神经系统：发生智力不足者不多，只约占10%，但发育迟缓者可有8~50%。约有12%可发生癫痫，约有24%的头颅较大，学习障碍并不少见。
• 肿瘤：最具特征也是最常见的皮肤瘤便是「神经纤维(neurofibroma)
  • 每一个瘤都是有「多细胞起源」(multiple cell origin)，在肿瘤的发生上(tumorigenesis)至少牵涉到150个细胞。这些肿瘤可在出生时即已出现，亦可在儿童时期或稍后才出现，大小不一，有些较大的神经纤维瘤可引起局部的神经干扩大。有些病人的神经纤维瘤可以成千上百，有些则只有几个单侧性的下垂性的大肿瘤。这些肿瘤除了皮肤之外，亦可出现在很多脏器，如胃、肠、肾、膀胱、喉头以及心脏等处。
  • 恶性化者:变成神经纤维肉瘤(neurofibrosarcomatous transformation)约占3%~12%。亦可伴有脑膜瘤、神经胶质瘤以及神经鞘瘤(Schwannoma)，甚至嗜铬细胞瘤等。
• 眼睛：眼睛的任何部位，如眼皮、眼内均可出现神经纤维瘤，视网膜亦会出现晶体样的肿瘤(phakoma)。
• 骨骼：可由于骨膜周围或骨髓腔内的神经纤维瘤的存在而出现外在性的压迫或骨髓腔内的「囊状」变化。而且会引起脊柱后侧凸(kyphoscoliosis)；此外，胫骨及腓骨的弯成弓形，在出生畸形可成假关节(pseudo-arthrosis)，其它还可能伴有四肢之一或指(趾)之半边肥大症，隐性脊柱裂、手指畸形、颜面不对称等。
• 内分泌系统：成人易罹嗜铬细胞瘤患者有神经纤维瘤病，在儿童最常见之内分泌异常则为性早熟。其它可能的内分泌疾患包括肢端肥大症、巨人症、性成熟迟缓、脑下垂体机能不足或生长激素缺乏症、性腺机能不足、肥胖症、低血糖症、尿崩症、甲状腺肿、黏液性水肿以及副甲状腺机能亢进等。
• 心脏血管系统：较少有病变，有者为肺动脉狭窄、主动脉缩窄、主动脉瓣上方狭窄、心房中膈缺损、先天性心脏传导阻断、肾动脉狭窄等。因此病人需定时追踪血压。
• 外生殖器：因神经纤维瘤影响阴唇或阴蒂造成外阴不明。
• 肠胃系统：便秘常见，有时容易呕吐，此与myenteric plexus ganglion cells增生有关。

第一型神经纤维瘤（NF1）之遗传型式

本病的遗传方式属常染色体显性(autosomal dominant)遗传，大约有50%的病例属新突变，其突变率(mutation rate)约为1x104每配子每代(per gamete per generation或3.1-10.1x10-5)，是已知的人类疾病最高的突变率。

发生率在一般人口中每2,500人到3,000人中即有1人。外显度(penetrance)在5岁时接近100%，表现度(expressivity)则变异颇大，在家族内或不同家族间有不同程度的合并症状。

神经纤维瘤之基因变异

• NF1乃NF1基因突变造成。NF1基因位于染色体17q11.2位置。它包含60个外显子(exons)对应350kb的genomic DNA及12kb transcript：对应一个基因产物(细胞质内的蛋白质)：neurofibromin (327KDa)
• 神经纤维瘤（Neurofibromin）构造与哺乳类之GTPase-activating protein类似，它与p21ras互相作用。因此NF1基因被视为一种抑癌基因(tumor suppressor gene)，它的功能可因突变而丧失，形成源于neural crest之各种良性及恶性肿瘤。超过80%的突变将造成严重的NF1蛋白质产物因此失去功能。
• 除了家族显性遗传及新突变外，有少数病例是因父亲或母亲的生殖细胞基因变异所致。

第一型神经纤维瘤（NF1）之诊断

除了临床上的特殊症状外，NF1基因本身的变异分析并不容易，主要原因是基因size太大，包括许多exons夹杂著多个pseudogene；突变的方式也是多样复杂，每个家族常有其独特的突变位置。

NF1基因变化包括：

1. 染色体重组(刚好影响到17q11.2位置)
2. 基因缺损(deletions)
3. 基因嵌入(insertions)
4. 基因复制(duplications)
5. 单点突变(point mutation)

诊断方法包括：

1. 高分辨率染色体分带，少数可看出17q11.2的微细缺损
2. 萤光性原位杂交法(FISH)
3. microsatellite分析(loss of heterozygosity,LOH)
4. 直接基因定序，前二种情况之合并症状较多(如外表畸形、智障及严重骨骼病变)，显示除了NF1基因缺损外，它邻近的基因也受影响。

神经纤维瘤之特殊情况

• A.两种常染色体显性疾病同时存在：
  • NF1与努南(Noonan)氏症合并产生
  • NF1与马凡(Marfan)氏症合并产生
  • NF1与成人型多囊肾病(ADPKD)合并产生
• B.并发其它系统肿瘤：
  • 神经母细胞瘤(neuroblastoma)
  • 儿童白血病(包括ALL, AMML, CML, AML)
• C.新生儿可出现：
  • 先天性青光眼(0.5%)
  • 中膈腔diffuse plexiform neurofibroma
  • 假性关节(pseudoarthrosis,约2%)

第二型神经纤维瘤症(NF2)

NF2也是以常染色体显性方式遗传。其肿瘤主要位于中枢神经(CNS)，尤其是两侧的听神经纤维瘤(acoustic neurinoma)、spinal schwannomas，甚至meningioma，NF2发生率远较NF1低(约1/33000-40000)，但penetrance亦高(>95%) ，突变率约为6.5X10-6。

NF2基因约90kb、17个exons、对应一个基因产物schwannomin蛋白质(又称merlin)，构造与cytoskeleton-to-membrane proteins links ERM(ezrin-radixin-moesin proteins)类似，它与actin-based cytoskeletal structure相互作用，亦呈现tumor suppressor功能。

 治疗与处理

虽然目前NF1及NF2的致病基因已被发现，而且相对蛋白质功能亦已了解，可惜迄今仍无根本之疗法。目前主要对策是小心监测肿瘤发生及早日发现并发症。

一、外科疗法

切除神经纤维瘤或恶性肿瘤，并矫正骨骼异常、血管变化，但仍要考虑风险（risk/benefit），除了手术本身风险外，容易再发(尤其皮肤NF)对神经血管之伤害，亦应审慎评估。

适合外科切除的情况包括A.美观上的考虑(变形)、B.疼痛、C.功能障碍。

二、内科与其它疗法

1. 症状解除：疼痛、痒
2. 抗组织胺(如ketotifen)：稳定mast cell可减轻症状
3. Neurofibromin治疗
4. 基因治疗
5. 复健
6. 遗传咨询、产前诊断

结论

1. 第一型神经纤维瘤（NF-1）是一种进行性的多系统疾病。象人一词事实上首先关于Proteus症，乃指骨骼及软组织异常增生(例如血管瘤、脂肪瘤、淋巴管瘤、静脉曲张、肢体单边肥大、手指脚趾肥大及大头症，加上足底有gyriform病变)。
2. 不同年龄常有特别的症状表现，例如在15岁时约50% NF-1病人可达第三级NF-1(moderate)、10%病人达第四级NF-1(severe)、在30岁时 25%病人达第四级NF-1。

第一型神经纤维瘤症之诊断标准：需符合二项(含)以上征兆

1. ≧6个咖啡牛奶斑(青春期前直径大于5mm，之后大于15mm)
2. ≧2个神经纤维瘤
3. 一个plexiform神经纤维瘤
4. 在腋下或大腿内侧有freckling(雀斑)
5. Optic glioma(视神经胶质瘤)
6. ≧2个Lisch nodules (benign iris hamartomas)
7. 出现一个明显的骨骼病变(例如sphenoid wing dysplasia) 或是长骨cortex变薄(可能形成pseudoarthrosis)
8. 直系亲属亦出现NF1